Artigo em destaque: Melhores nanoaquecedores para tratar o câncer.


O artigo científico com participação de membros da comunidade brasileira de pesquisa em Materiais em destaque neste mês é: Mean-field and linear regime approach to magnetic hyperthermia of core-shell nanoparticles: can tiny nanostructures fight cancer? Marcus S. Carrião, Andris F. Bakuzis. Nanoscale, 2016,8, 8363-8377. DOI: 10.1039/C5NR09093H.

Os autores do artigo da Nanoscale: à esquerda de quem olha, o professor Andris Bakuzis e à direita, o doutorando Marcus Carrião dos Santos.

A hipertermia, enquanto tratamento do câncer, é um aumento de temperatura capaz de acionar processos de morte nas células tumorais. Uma das vias para gerar essa alta temperatura é a introdução nos tumores de nanopartículas que funcionam como aquecedores e, depois de cumprirem com a sua função, são eliminadas pelo organismo. Nanopartículas magnéticas podem ser utilizadas nesses tratamentos por terem a capacidade de gerar calor quando submetidas a um campo magnético oscilante de intensidade e frequência adequadas.

Um trabalho de nanomedicina (nanotecnologia para uso em medicina) totalmente realizado na Universidade Federal de Goiás (UFG) sugere uma nova estratégia para o tratamento do câncer por meio de hipertermia: utilizar nanopartículas magnéticas menores do que as normalmente usadas e compostas por mais de um material, as quais apresentariam uma série de vantagens para o paciente. Para chegar nessa conclusão, os autores da pesquisa desenvolveram um método teórico inovador que aponta caminhos para a fabricação de nanopartículas magnéticas do tipo proposto, otimizadas para a hipertermia. O estudo foi reportado num artigo publicado no prestigiado periódico Nanoscale, assinado pelo doutorando Marcus Carrião dos Santos e seu orientador Andris Figueiroa Bakuzis, professor do Instituto de Física da UFG.

Em geral, tratamentos do câncer por hipertermia utilizam nanopartículas homogêneas (feitas de um único material) relativamente grandes, da ordem de 20 nm, que são consideradas as mais eficientes na geração de calor de acordo com estudos baseados em métodos teóricos tradicionais. Entretanto, essas nanopartículas “grandes” se acumulam rapidamente no fígado e podem levar vários meses, e até anos, para sair do organismo do paciente em tratamento. Por sua vez, as nanopartículas menores de 10 nm são eliminadas rapidamente pela urina, diminuindo as possibilidades de intoxicação e, assim, ampliando as opções de materiais que podem ser usados para fabricá-las.

A relação entre o tamanho das partículas e a via de excreção (hepática ou renal) foi uma conclusão à qual Bakuzis e seus colaboradores chegaram a partir de evidências reportadas na literatura científica e de estudos pré-clínicos (in vivo) realizados no contexto de uma rede de pesquisa multidisciplinar, coordenada por Bakuzis, dedicada a resolver problemas associados à utilização de nanopartículas magnéticas para o tratamento do câncer.

Além disso, nanopartículas menores apresentam melhor distribuição e penetração nos tumores, entre outras vantagens no contexto do tratamento do câncer.

Cientes dessas características, Bakuzis e dos Santos pesquisaram a possibilidade de fabricar nanopartículas de menos de 10 nm que conseguissem gerar calor com eficiência. Uma importante inspiração veio de um artigo publicado em 2011 na revista científica Nature Nanotechnology (Nat. Nanotech. 6, 418 (2011)). “Neste artigo os pesquisadores concluíram experimentalmente que determinadas estruturas core-shell heterogêneas (feitas de materiais distintos) a base de ferritas do tipo espinélio aqueciam de forma mais eficiente que partículas homogêneas”, relata o professor Bakuzis.

Este esquema, fornecido pelos autores do artigo, resume o processo de hipertermia por nanopartículas magnéticas e compara as nanopartículas convencionais com as propostas pelos pesquisadores da UFG, mostrando as principais vantagens das últimas para aplicação em tratamento do câncer por hipertermia.

A dupla de cientistas decidiu então estudar teoricamente se nanopartículas de menos de 10 nm formadas por um núcleo de um material e uma casca de outro material poderiam gerar calor de maneira eficiente e como otimizá-las para essa função. Entretanto, os métodos convencionais disponíveis para fazer essa modelagem não eram adequados. De fato, eles consideravam a nanopartícula como uma entidade homogênea, desprezando o fato de que os átomos da superfície e os do núcleo respondem diferentemente à aplicação do campo magnético. Essa omissão tornava-se mais significativa no caso do estudo de partículas particularmente heterogêneas como aquelas que a dupla pretendia estudar, motivo pelo qual os pesquisadores de Goiás encararam o desenvolvimento de um modelo mais adequado ao objeto de estudo. “No artigo apresentamos o primeiro modelo analítico de hipertermia em nanopartículas core-shell dentro da teoria de resposta linear e campo médio, e, a partir destes cálculos, apontamos importantes propriedades de materiais para alcançar uma geração de calor eficiente”, diz Bakuzis.

Os resultados publicados no artigo, obtidos por dois cientistas formados em física, poderão ter um impacto significativo num tema do campo da saúde que preocupa a humanidade, a cura do câncer. “Nossos estudos indicam que é possível desenvolver partículas pequenas para o tratamento oncológico que possam ser eliminadas rapidamente do corpo por meio desta rota renal. Em particular, por meio da combinação de diferentes materiais na nanoestrutura”, resume Bakuzis.

Para trabalhar com impacto nesse tema de interface, Bakuzis está sempre em contato com conhecimento de diversas áreas. Além de liderar a rede multidisciplinar de nanomedicina que inclui pesquisadores com formação em biologia tumoral, genética, fisiologia, farmácia, medicina veterinária, biofísica, física, física medica e química, o professor e seu grupo participam ativamente de eventos científicos que reúnem diversos profissionais, inclusive médicos com várias especializações que já utilizam a hipertermia em humanos para tratamento do câncer. “Estes contatos científicos são fundamentais em áreas de interface como a que nosso grupo atua”, conclui Bakuzis.

A pesquisa que gerou o artigo na Nanoscale recebeu financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás (FAPEG) e foi realizada como parte do trabalho de doutorado de Marcus Carrião dos Santos.

Entrevistas com plenaristas do XIII Encontro da SBPMat: Luís Carlos (Universidade de Aveiro, Portugal).


Prof. Luís Carlos.

“Luminescência aplicada à nanomedicina” é o tema de uma das palestras plenárias que a comunidade de pesquisa em Materiais vai poder assistir em nosso XIII Encontro da SBPMat (João Pessoa, 28 de setembro a 2 de outubro). O palestrante será o físico português Luís António Ferreira Martins Dias Carlos, professor titular da Universidade de Aveiro (Portugal), o qual obteve seu Doutorado pela Universidade de Évora (Portugal) em 1995 com um trabalho sobre fotoluminescência de eletrólitos poliméricos incorporando sais de lantanídeos.

Na Universidade de Aveiro, em 2000, Luís Carlos fundou um grupo de pesquisa voltado para híbridos orgânico-inorgânicos funcionais. O grupo estabeleceu uma rede internacional de contatos dedicada a esses materiais híbridos luminescentes, contando com mais de 30 grupos de pesquisa na Europa, China, Japão, Singapura, Brasil e Austrália. Também em Aveiro, desde 2009, Luís Carlos é o vice-diretor do Centro de Investigação em Materiais Cerâmicos e Compósitos (CICECO) , um dos maiores institutos europeus de pesquisa em Materiais e Nanotecnologia.

Ele é membro da Academia das Ciências de Lisboa (seção de Física) desde 2011. Também foi professor visitante da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (UNESP) em 1999, 2012 e 2013, e da Universidade de Montpellier 2 (França) em 2008. Além disso, recebeu uma bolsa de “Pesquisador Visitante Especial” do CNPq, através do Programa Ciência em Fronteiras, em 2013.

Ele é coautor de mais de 345 trabalhos em publicações internacionais, 8 artigos de revisão convidados, 5 capítulos de livros e 2 patentes internacionais. Conta com mais 8.000 citações, tendo um índice H de 47. Já apresentou 40 palestras plenárias e convidadas em conferências. Também é o editor associado do Journal of Luminescence

Segue nossa entrevista com o palestrante.

Boletim da SBPMat: –  Existem aplicações de materiais luminescentes em nanomedicina que já estejam no mercado/na sociedade? Por favor, dê alguns exemplos de impacto.

Luís Carlos: – Sim, sem dúvida, existem materiais luminescentes com importantes aplicações em nanomedicina que estão já no mercado. Posso destacar dois exemplos:

– Complexos orgânicos de iões lantanídeos (como, por exemplo, criptatos e β-dicetonatos) são comercializados como agentes de contraste para imagem por ressonância magnética (usando essencialmente Gd3+) e como marcadores luminescentes (usando Eu3+, Sm3+ e Tb3+) para fluoroimunoensaios. Fluoroimunoensaio é um método de imunologia para diagnóstico clínico particularmente relevante na triagem neonatal e pré-natal e na detecção de proteínas, vírus, anticorpos, bio marcadores tumorais e resíduos de fármacos. É interessante mencionar neste contexto o trabalho realizado por vários pesquisadores do INCT INAMI (Brasil) na implementação em ambiente hospitalar de um protótipo para o desenvolvimento de métodos de diagnóstico por fluoroimunoensaio da leishmaniose tegumentar americana, do câncer da próstata (PSA) e da lipoproteína de baixa densidade (LDL) utilizando antígenos recombinantes marcados com complexos de iões lantanídeos (e.g. Eu3+, Tb3+ e Nd3+). O mercado mundial de agentes de contraste e marcadores luminescentes baseados em iões lantanídeos é avaliado em várias centenas de milhões de dólares americanos.

– Nanopartículas luminescentes (“quantum dots”, QDs – ou pontos quânticos, em português -, e nanocristais incorporando iões lantanídeos) têm ganho um protagonismo incrível nos últimos anos graças a importantíssimas aplicações no diagnóstico por imagem óptica e em técnicas de terapia. Estimativas recentes avaliam o mercado mundial de nanopartículas luminescentes na área da saúde em mais de 20 milhões de dólares americanos. Um exemplo a destacar no tratamento de tumores é a hipertermia local. A hipertermia local, também designada como termoterapia local, é um tipo de tratamento em que os tecidos biológicos (geralmente células cancerosas) são expostos a temperaturas superiores a 45°C danificando-os irreversivelmente e provocando a sua morte (as lesões colaterais nos tecidos normais circundantes ao tumor são, em geral, mínimas). Inúmeros ensaios clínicos de hipertermia são realizados actualmente em todo o mundo para melhor compreender e aperfeiçoar a técnica. Por exemplo, a utilização de nanopartículas luminescentes ou magneto-luminescentes (com iões magnéticos como o Ferro ou o Cobalto) vectorizadas para se ligarem a pontos específicos nas células cancerígenas, para permitir, respectivamente, o aquecimento local por absorção de radiação electromagnética e por indução magnética é um novo tipo de hipertermia local. O controlo preciso da temperatura na área de irradiação limitando os efeitos deste aumento de temperatura sobre outras partes do corpo é, ainda, um desafio decisivo para a vulgarização da técnica.

Boletim da SBPMat: –  Muito brevemente, quais seriam os principais desafios na área de luminescência aplicada à nanomedicina?

Luís Carlos: – Destaco dois exemplos. A melhoria de técnicas de imagem de diagnóstico e o desenvolvimento de micro/nanotermómetros luminescentes que permitam mapear com uma resolução da ordem do décimo de grau a temperatura intracelular.

Centros emissores na região do infravermelho próximo (e.g. iões lantanídeos como o Nd3+ e o Yb3+, QDs e corantes orgânicos) têm grandes vantagens relativamente aos emissores na região do visível para aplicações de imagem em nanomedicina. Por exemplo, os tecidos biológicos têm uma menor autofluorescência na janela do infravermelho próximo, permitindo uma melhor discriminação sinal-ruído e melhorando a sensibilidade à detecção. Além disso, os fotões no infravermelho próximo interagem menos com os tecidos biológicos, em comparação com os fotões na região do visível, diminuindo, assim, o risco de perturbar ou danificar os sistemas biológicos que estão a ser observados. Assim, a síntese de novas nanopartículas luminescentes emitindo eficientemente no infravermelho próximo (apresentando, nalguns casos, luminescência persistente, isto é, emissão de luz que se prolonga por minutos, horas ou mesmo dias, após o final da excitação) provocará, sem dúvida, uma revolução na microscopia de fluorescência com o desenvolvimento de técnicas de imagem in vitro e in vivo no infravermelho próximo (cuja radiação penetra mais profundamente nos tecidos biológicos, quando comparada com a luz visível).

O desenvolvimento de micro/nanotermómetros luminescentes que permitam mapear a temperatura intracelular, em particular em células cancerígenas, vai, seguramente, melhorar a percepção que temos actualmente sobre a sua patologia e fisiologia optimizando diagnósticos prematuros e processos terapêuticos (como vimos acima no caso da hipertermia local). Estes termómetros não invasivos serão uma ferramenta decisiva para compreendermos melhor um conjunto de processos celulares que são acompanhados por alterações da temperatura, por exemplo, a divisão celular, a expressão genética, ou alterações na actividade metabólica. Finalmente, o desenvolvimento de nanotermómetros luminescentes na região do infravermelho próximo capazes de sensoriamento térmico e penetrando mais profundamente nos tecidos biológicos abrirá a porta para o sensoriamento térmico e de imagem in vivo (numa primeira fase em pequenos animais).

Boletim da SBPMat: –  Na sua própria avaliação, quais são as principais contribuições à Ciência e Engenharia de Materiais que você fez durante sua carreira científica? Por favor, acrescente à resposta uma seleção de 3 ou 4 publicações destacadas da sua autoria.

Luís Carlos: – Normalmente os nossos trabalhos mais recentes têm tendência a parecer-nos os mais importantes…Apesar desta constatação, entendo que as minhas principais contribuições para a Ciência e Engenharia de Materiais estão relacionados com o desenvolvimento de i) materiais híbridos orgânicos-inorgânicos luminescentes, ii) nanotermómetros raciométricos baseados na emissão característica de pares de iões lantanídeos (Eu3+/Tb3+ e Er3+/Yb3+) e iii) nanoplataformas combinando nanoaquecedores (partículas metálicas de Ouro ou Prata) e nanotermómetros, que permitem o aumento local da temperatura por irradiação laser e simultaneamente a medida precisa desse mesmo aumento de temperatura. Os quatro trabalhos seguintes ilustram estas contribuições:

1. Full Colour Phosphors From Eu(III)-Based Organosilicates. L. D. Carlos, Y. Messaddeq, H. F. Brito, R. A. Sá Ferreira, V. de Zea Bermudez, S. J. L. Ribeiro, Adv. Mater. 12, 594–598 (2000)

2. Nanoscopic Photoluminescence Memory as a Fingerprint of Complexity in Self-Assembled Alkylene/Siloxane Hybrids. L. D. Carlos, V. de Zea Bermudez, V. S. Amaral, S. C. Nunes, N. J. O. Silva, R. A. Sá Ferreira, J. Rocha, C. V. Santilli, D. Ostrovskii, Adv. Mater. 19 341–348 (2007)

3. A Luminescent Molecular Thermometer for Long-Term Absolute Temperature Measurements at the Nanoscale. C. D. S. Brites, P. P. Lima, N. J. O. Silva, A. Millán, V. S. Amaral, F. Palacio, L. D. Carlos, Adv. Mater. 22, 4499–4504 (2010)

4. All-In-One Optical Heater-Thermometer Nanoplatform Operative From 300 to 2000 K Based on Er3+ Emission and Blackbody Radiation. M. L. Debasu, D. Ananias, I. Pastoriza-Santos, L. M. Liz-Marzan, J. Rocha, L. D. Carlos, Adv. Mater. 25, 4868–4874 (2013)